O Papa Zeferino exerceu um dos pontificados mais longos da Igreja de Cristo, de 199 a 217. E os únicos dados de sua vida registrados declaram que: depois do Papa Vitor, de origem africana, Clero e povo elegeram para Cátedra de Pedro um romano, Zeferino, filho de um certo Abôndio.

Zeferino foi o 14o. Papa a substituir São Pedro. Enfrentou um período difícil e tumultuado, com perseguições para os cristãos e de heresias, entre eles próprios, que abalavam a Igreja mais que os próprios martírios. As heresias residiam no desejo de alguns, em elaborar só com dados filosóficos o nascimento, a vida e a morte de Jesus Cristo. A confusão era generalizada, uns negavam a divindade de Jesus Cristo, outros se apresentavam como a própria revelação do Espírito Santo, profetizando e pregando o fim do mundo.

Mas, o Papa Zeferino que não era teólogo, foi muito sensato e, amparado pelo poder do Espírito Santo, se livrou dos hereges. Para isto, se uniu aos grandes sábios da época, como Santo Irineu, Hipólito e Tertuliano, dando um fim ao tumulto e livrando os cristãos da mentira e dos rigorismos.

O Papa Zeferino era dotado de inspiração e visão especial. Seu grande mérito foi ter valorizado a capacidade de Calisto, um pagão convertido e membro do clero romano, que depois foi seu sucessor. Ele determinou que Calisto organizasse cemitérios cristãos separados daqueles dos pagãos. Isso porque os cristãos não aceitavam cremar seus corpos e também queriam estar livres para tributarem o culto aos mártires.

O Papa Zeferino conseguiu que as nobres famílias cristãs, possuidoras de tumbas amplas e profundas, as transferissem para a Igreja. Assim, Calisto começou a fazer galerias subterrâneas ligando umas às outras e nas laterais foi abrindo túmulos para os cristãos e para os mártires.Todo esse complexo deu origem às catacumbas, mais tarde chamadas de catacumbas de Calisto.

Este foi o longo pontificado de Zeferino, encerrado pela intensificação às perseguições e pela proibição das atividades da Igreja, impostas pelo imperador Setímio Severo.

O Papa Santo Zeferino foi martirizado junto com o bispo Santo Irineu, no ano 217 e foi sepultado numa capela nas catacumbas que ele mandou construir em Roma, Itália.